Déficits en 3β-hydroxy-Δ5-C27-stéroïde oxydoréductase
et en Δ4-3 oxostéroïde 5β-réductase

Ces déficits font partie d’un groupe de maladies appelées déficits de synthèse d’acides biliaires (DSAB) primaires. Le déficit en 3β-hydroxy-Δ5-C27-stéroïde oxydoréductase (ou déshydrogénase/isomérase) peut également être appelé déficit en 3β-HSD, ou encore DASB de type 1. Le déficit en Δ4-3-oxostéroïde-5β réductase peut également être appelé déficit en Δ4-3-oxoR, 5β-réductase, ou encore DASB de type 2.

Quand ont été découvertes ces maladies ?

Les DASB ont pendant longtemps été confondus avec d’autres maladies du foie regroupées sous l’appellation «cholestases intrahépatiques familiales progressives» dans la littérature française, ou sous les termes de «progressive familial cholestatic cirrhosis», «fatal familial intrahepatic cholestasis», «Byler syndrome», «Byler’s disease», et «progressive familial intrahepatic cholestasis» dans la littérature anglo-saxonne.

Le développement de nouvelles techniques d’analyse médicale a permis d’identifier et de diagnostiquer ces maladies à partir des années 80. C’est en 1987 et en 1988 que les déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR furent identifiés, respectivement. Il a fallu attendre les années 2000 pour que leurs origines génétiques soient confirmées.

Qu’est-ce que les déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR ?

Les déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR sont des maladies héréditaires autosomiques récessives faisant partie de la dizaine de DASB identifiées à ce jour. Il s’agit du manque d’une des deux enzymesEnzyme: Protéine activant ou accélérant les réactions chimiques de l’organisme., 3β-HSD ou Δ4-3-oxoR. Ces enzymesEnzyme: Protéine activant ou accélérant les réactions chimiques de l’organisme. sont impliquées dans la transformation du cholestérol en acides biliaires primaires dans les cellules du foie. Lorsqu’elles sont manquantes, la transformation du cholestérol n’est pas complète et des composés intermédiaires toxiques s’accumulent alors dans le foie, causant sa détérioration.

 

Ces déficits enzymatiques sont des maladies très rares du foie, diagnostiquées dans la plupart des cas chez l’enfant en bas âge. Cependant la possibilité de diagnostiquer ces maladies chez un enfant plus âgé ou chez le jeune adulte ne doit pas être écartée. La littérature scientifique décrit en effet quelques cas de patients diagnostiqués avec le déficit en 3β-HSD à l’âge adulte, suite à des cirrhoses inexpliquées.

Quels sont les chiffres ?

Les DASB représentent approximativement 1 à 2% des cholestasesCholestase: Diminution ou un arrêt de sécrétion de la bile. néonatales [1]. En Europe, la prévalencePrévalence: Nombre de malades relevé dans une population à un instant précis. des déficits en 3β-HSD et en Δ4-3-oxoR est à minima de 1.13 cas pour 10 millions de personnes [2] :

 

  • 0.99 par 10 millions de personnes pour le déficit en 3β-HSD [2].
  • 0.14 par 10 millions de personnes pour le déficit en Δ4-3-oxoR [2].
FRANCE
4,02 par 10 millions de personnes [2]
ITALIE
1,98 par 10 millions de personnes [2]
UK
1,69 par 10 millions de personnes [2]

Il est cependant possible que ces prévalences soient sous-estimées du fait de la rareté de ces maladies et de par :

 

  • L’inexpérience potentielle des médecins face à ces maladies pouvant rendre le diagnostic compliqué : certains patients peuvent être non diagnostiqués ou mal diagnostiqués;
  • Le nombre restreint de laboratoires médicaux spécialisés pouvant confirmer le diagnostic.

Comment se transmettent ces maladies ?

Les déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR sont des maladies génétiques à transmission autosomale récessive. Elles sont dues à des gènesGène: Portion d’ADN constituant une unité fonctionnelle. anormaux, dits « mutés ».

Les gènesGène: Portion d’ADN constituant une unité fonctionnelle. sont portés par l’ADNADN: Constituant essentiel des chromosomes et support de l’information génétique. présent dans les chromosomesChromosome: Structure condensée constituée en grande partie d’ADN.. Chaque chromosomeChromosome: Structure condensée constituée en grande partie d’ADN. existe par paire, et lors du développement embryonnaire, chaque individu hérite de la moitié des chromosomes Chromosome: Structure condensée constituée en grande partie d’ADN. maternels et de la moitié des chromosomesChromosome: Structure condensée constituée en grande partie d’ADN. paternels. De ce fait, pour chaque individu, l’ADNADN: Constituant essentiel des chromosomes et support de l’information génétique et donc ses gènesGène: Portion d’ADN constituant une unité fonctionnelle. proviennent à 50 % de la mère et à 50 % du père.

Du fait du caractère autosomal récessif de ces maladies, pour qu’elles se développent il est indispensable d’avoir la présence des deux gènesGène: Portion d’ADN constituant une unité fonctionnelle. mutés (un gèneGène: Portion d’ADN constituant une unité fonctionnelle. muté hérité de la mère et un gèneGène: Portion d’ADN constituant une unité fonctionnelle. muté hérité du père), c’est-à-dire d’avoir deux allèlesAllèle: Une version variante d’un gène. identiques.

Pour chaque grossesse*, L’enfant présente les risques suivants :
25%
25

 

  • Porteur des deux allèles mutés
  • Développement de la maladie
  • Transmission d’un allèle muté à la descendance
50%
50

 

  • Porteur d’un allèle muté (porteur sain)
  • Non développement de la maladie
  • Possible transmission d’un allèle muté à la descendance
25%
25

 

  • Absence d’allèle muté
  • Non développement de la maladie
  • Non transmission d’allèle muté à la descendance

*Si les parents sont tous deux porteurs d’un allèle muté

Comme dans toute pathologie à transmission autosomale récessive, la consanguinité des parents augmente le risque d’être porteur de la maladie et de la développer.

Pour les déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR, le gène muté est porté par un chromosome non sexuel (ni le chromosome X, ni le chromosome Y). Ces maladies ne sont donc pas liées au sexe, elles peuvent toucher aussi bien les femmes que les hommes. Les gènes suivants ont été identifiés comme étant responsables du développement de ces maladies lorsqu’ils sont mutés :

  • Gène HSD3B7 pour le déficit en 3β-HSD.
  • Gène AKR1D1 (anciennement SRD5B1) pour le déficit en Δ4-3-oxoR.

Comment fonctionne la synthèse d’acides biliaires au niveau du foie et quelles sont les conséquences des déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR ?

Les acides biliaires primaires, acide cholique et acide chénodésoxycholique, sont les principaux composants de la bile. Ils sont synthétisés dans les cellules du foie, les hépatocytes, à partir du cholestérol. Leur synthèse est complexe et fait intervenir une vingtaine d’enzymes différentes.

Les acides biliaires jouent un rôle dans la régulation de leur propre fabrication. Ils exercent un rétrocontrôle Rétrocontrôle : Le rétrocontrôle est un contrôle en retour d’un effet sur sa cause : le système agit sur lui-même.Le rétrocontrôle peut avoir un effet variable :
Positif – c’est-à-dire qu’il va permettre d’augmenter l’activité de la source.
Négatif – c’est-à-dire qu’il va permettre de diminuer l’activité de la source.
négatif sur leur voie de synthèse, c’est-à-dire que lorsque la quantité produite est suffisante, cela stoppe leur synthèse.

3β-HSD et Δ4-3-oxoR sont des enzymes qui interviennent au début de la voie de synthèse des acides biliaires primaires. Si elles sont déficientes, cela a pour conséquences d’empêcher la synthèse des acides biliaires primaires – indispensable pour promouvoir la sécrétion biliaire – et de provoquer l’accumulation de précurseurs des acides biliaires qui sont toxiques pour le foie. Il en résulte l’apparition d’une cholestase, puis d’une cirrhose du foie ou d’une insuffisance hépatique progressive et irréversible.

Les principales fonctions des acides biliaires primaires

  • Voie majeure d’élimination du cholestérol
  • Fournit la principale force motrice pour la circulation et la sécrétion de la bile
  • Rôle essentiel dans l’élimination de substances toxiques incluant la bilirubineBilirubine: Pigment de couleur jaune présent dans la bile. , et les métabolites de médicaments
  • Facilite l’absorption des lipides et vitamines liposolubles Vitamines liposolubles: Vitamines solubles dans les graisses et non soluble en milieu aqueux. Ce sont les vitamines A, D, E et K. dans les intestins

Les conséquences physiopathologiques de ces déficits

  1. Absence d’acides biliaires primaires
  2. Accumulation d’acides biliaires intermédiaires hépatotoxiques et cholestatiques
  3. Malabsorption intestinal des graisses et vitamines liposolubles
    • Rachitisme par manque de vitamine D,
    • Hémorragie par manque de vitamine K,
    • Troubles neurologiques par manque de vitamine E,
    • Troubles occulaires par manque de vitamine A.
  4. Défaut de rétrocontrôle négatif par les acides biliaires primaires:
    • Les acides biliaires intermédiaires toxiques pour le foie continuent d’y être fabriqués et de s’y s’accumuler participant à l’aggravation de ces maladies.

Comment reconnaitre les déficits en 3β-HSD et Δ4-3-oxoR ?

La suspicion de ces maladies est basée sur la combinaison de signes cliniques, biologiques, et histologiques du foie. Tous ensemble, ils doivent mener à conduire une analyse d’urine spécifique, puis un test génétique.

D’autre part, ces maladies étant héréditaires, il est important de vérifier les antécédents familiaux : des cas de problèmes hépatiques non expliqués (voire des décès) chez des enfants en bas âges dans la famille peuvent contribuer au diagnostic de DASB.

Déficit en 3β-HSD et Déficit en Δ4-3-oxoR

Signes cliniques +

CholestaseCholestase: Diminution ou un arrêt de sécrétion de la bile. et/ou insuffisance hépatocellulaire pendant les premiers mois de la vie ou dans l’enfance*

– Jaunisse progressive et prolongée

Hépatomégalie Hépatomégalie: Augmentation du volume du foie, splénomégalieSplénomégalie: Augmentation du volume de la rate

– Signe d’insuffisance hépatique
– Et/ou syndrome de malabsorption
Stéatorrhée Stéatorrhée: Diarrhée graisseuse

– Déficience en vitamines liposolubles : A, D, E, K (problème de vision, rachitisme, troubles neurologiques, hémorragie)

– Ou cirrhose cirrhose: Affection du foie caractérisée par une réorganisation tissulaire et une altération des cellules

+

ABSENCE DE PRURITPRURIT: Sensation de démangeaison cutanée

Signes biologiques +

– Elévation des transaminases sérique (ALAT ALAT: Alanine Aminotransférase – enzyme faisant partie des transaminases
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, ASAT ASAT: Aspartate Aminotransférase – enzyme faisant partie des transaminases)

Hyperbilirubinémie Hyperbilirubinémie Augmentation du taux de bilirubine dans le sang (principal colorant de la bile, c’est un pigment biliaire jaune) conjuguée

TAUX SERIQUE DE GGT GGT: Gamma Glutamyl Transpeptidase– enzyme hépatique
NORMAL**

Taux sérique d’acide biliaire normal ou bas

Signes histologiques du foie

– Cholestase canaliculaire, sans prolifération des canaux biliaires et avec parfois des signes d’hépatite à cellules géantes

– Portail et fibrose lobulaire avec caractéristiques de fibrose septale ou de cirrhose, selon le stade

  1. CholestaseCholestase: Diminution ou un arrêt de sécrétion de la bile. et/ou insuffisance hépatocellulaire pendant les premiers mois de la vie ou dans l’enfance*
    • Jaunisse progressive et prolongée
    • Hépatomégalie Hépatomégalie: Augmentation du volume du foie, splénomégalieSplénomégalie: Augmentation du volume de la rate
    • Signe d’insuffisance hépatique
  2. Et/ou syndrome de malabsorption
    • Stéatorrhée Stéatorrhée: Diarrhée graisseuse
    • Signes cliniques associés aux déficience en vitamines liposolubles : A, D, E, K (troubles oculaires, rachitisme, troubles neurologiques, hémorragie)
  3. Ou cirrhose cirrhose: Affection du foie caractérisée par une réorganisation tissulaire et une altération des cellules provoquant la destruction du foie
  4. Et absence de pruritPrurit: Sensation de démangeaison cutanée

SIGNES CLINIQUES

SIGNES BIOLOGIQUES

  1. Elévation des niveaux de transaminases sériques (ALAT ALAT: Alanine Aminotransférase – enzyme faisant partie des transaminases, ASAT ASAT: Aspartate Aminotransférase – enzyme faisant partie des transaminases)
  2. Hyperbilirubinémie Hyperbilirubinémie Augmentation du taux de bilirubine dans le sang (principal colorant de la bile, c’est un pigment biliaire jaune) conjuguée
  3. ACTIVITE GGT GGT: Gamma Glutamyl Transpeptidase– enzyme particulièrement présente dans le foie
    SERIQUE NORMAL**
  4. Acides biliaires totaux sériques normaux ou bas
  1. Cas de problèmes hépatiques non expliqués
  2. Décès chez des enfants en bas âges
  3. Consanguinité

ANTECEDENTS FAMILIAUX

SIGNES HISTOLOGIQUES

  1. Cholestase canaliculaire, sans prolifération des canaux biliaires et avec parfois des signes d’hépatite à cellules géantes
  2. Fibrose portale et lobulaire, septale ou cirrhose, selon le stade

Confirmation du diagnostic

Un test de diagnostic urinaire spécifique

Analyse des acides biliaires dans les urines par spectrométrie de masse ***

Un test génétique

Séquençage des gènes impliqués dans les maladies

*Occasionnellement, la maladie est découverte tardivement, chez l’adolescent ou l’adulte ; il faut y penser devant un tableau de cirrhose hépatique inexpliquée.
**Les acides biliaires primaires participent à la libération de GGT de la membrane canaliculaire au sang. Sauf cas particulier, l’absence de ces derniers dans la bile ne leur permet donc pas d’augmenter le taux de GGT dans le sang.
***Si vous êtes un professionnel de santé et que vous avez des difficultés pour faire les tests diagnostiques spécifiques, n’hésitez pas à nous contacter pour avoir plus d’informations.

Le diagnostic de ces déficits devrait donc être considéré chez un individu présentant une hyperbilirubinémie conjuguée, une augmentation des transaminases, une activité GGT sérique normale, un taux d’acides biliaires sériques totaux normal, et ce plus spécifiquement s’il y a des signes de malabsorption de vitamines liposolubles, de cholestase sans prurit, et/ou de jaunisse prolongée ou progressive.

Les patients atteints du déficit en Δ4-3-oxoR présentent une atteinte au foie plus sévère que les patients atteints du déficit en 3β-HSD et une progression plus rapide vers une défaillance hépatique.

Le diagnostic précoce de ces maladies est donc primordial car si elles ne sont pas prises en charge rapidement, elles peuvent aboutir à une cirrhose du foie, une transplantation hépatique, voire au décès du patient.

Comment gérer ces maladies ?

Pour les patients atteints de ces maladies, une fois diagnostiquées, et une fois prises en charge par un traitement adapté, il est important de faire un suivi régulier avec un médecin spécialiste.

Le suivi comprend des consultations ainsi que des analyses sanguines et urinaires régulières. La fréquence de ces consultations varie selon l’état de chaque patient et est à l’appréciation du médecin. Il est important de prendre les traitements médicamenteux en continu car l’arrêt de ces derniers peut mener à la réapparition des symptômes et entrainer une nouvelle détérioration du foie.

Références:

[1] K E Bove, J E Heubi, W F Balistreri , K D R Setchell. Bile acid synthesis defects and liver disease : a comprehensive review. Pediatric and Developmental Pathology ; 2004 (7), 315-334.

[2] J Jahnel, E Zohrer, B Fischler, L D’Antiga, D Debray, A Dezsofi, et al. Attempt to determine the prevalence of two inborn errors of primary bile acid synthesis: results of a european survey. JPGN, 2017 (64), 864–868.

Les liens utiles

Maladie rare

Une maladie est dite rare lorsqu’elle touche un nombre restreint de personne. A tire indicatif, en Europe, on considère qu’une maladie est rare lorsqu’elle touche moins d’1 personne sur 2 000*. On peut même qualifier une maladie d’ultra-rare lorsque cette dernière touche moins d’1 personne sur 50 000**. De manière général, la prévalence d’une maladie rare est si faible que son approche nécessite une approche médicale multidisciplinaire (collaboration entre professionnels venant de plusieurs disciplines médicales différentes).

    *valeur seuil adoptée par le Programme d’action communautaire relatif aux maladies rares de 1999-2003
    **valeur seuil retenue par le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) au Royaume Uni