Déficit de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa
y de Δ4-3 oxoesteroide 5β-reductasa

Dichos déficits forman parte de un grupo de enfermedades denominadas déficit de síntesis de ácidos biliares (DSAB) primarios. El déficit de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa (o deshidrogenasa/isomerasa) también es conocido como déficit de 3β-HSD, o también DSAB de tipo 1. El déficit de Δ4-3-oxoesteroide-5β reductasa también es conocido como déficit de Δ4-3-oxoR, 5β-reductasa, o también DSAB de tipo 2.

¿Cuándo se descubrieron dichas enfermedades?

Durante mucho tiempo, los DSAB se confundían con otras enfermedades del hígado agrupadas bajo la denominación «colestasis intrahepáticas familiares progresivas» en la literatura francesa, o bajo los términos «progressive familial cholestatic cirrhosis», «fatal familial intrahepatic cholestasis», «Byler syndrome», «Byler’s disease», y «progressive familial intrahepatic cholestasis» en la literatura anglosajona.

A partir de los años 80, el desarrollo de nuevas técnicas de análisis médico ha permitido identificar y diagnosticar estas enfermedades. El déficit de 3β-HSD y de Δ4-3-oxoR se identificaron en 1987 y 1988, respectivamente. Hubo que esperar hasta los años 2000 para que se confirmara su origen genético.

¿Qué son los déficits de 3β-HSD y de Δ4-3-oxoR?

Los déficits en de 3β-HSD et Δ4-3-oxoR son enfermedades hereditarias autosómicas recesivas que forman parte de la decena de DSAB identificados hasta la fecha. Se trata de la ausencia de una de estas dos enzimasEnzima: Proteína que activa o acelera las reacciones químicas del organismo., 3β-HSD ou Δ4-3-oxoR. Dichas enzimasEnzima: Proteína que activa o acelera las reacciones químicas del organismo. participan en la transformación del colesterol en ácidos biliares primarios en las células del hígado. Cuando hay falta de las mismas, la transformación del colesterol no es completa y entonces se acumulan compuestos intermedios tóxicos en el hígado, lo que provoca su deterioro.

 

Dichos déficits enzimáticos son enfermedades muy raras del hígado, diagnosticadas en la mayoría de los casos en niños de corta edad. No obstante, no hay que descartar la posibilidad de diagnosticar dichas enfermedades en niños de más edad o jóvenes adultos. En efecto, en la literatura científica se describen algunos casos de pacientes a los que se les diagnosticó un déficit de 3β-HSD en edad adulta, después de sufrir cirrosis sin motivo aparente.

¿Cuáles son sus cifras?

Los DSAB suponen aproximadamente entre un 1 y un 2% de las colestasisColestasis: Disminución o cese de la secreción de bilis. neonatales [1]. En Europa, la prevalenciaPrevalencia: Número de enfermos observado en una población y en un momento preciso de los déficits de 3β-HSD y de Δ4-3-oxoR es, como mínimo de 1,13 casos por cada 10 millones de personas [2] :

 

  • 0,99 por cada 10 millones de personas en el caso del déficit de 3β-HSD [2].
  • 0,14 por cada 10 millones de personas en el caso del déficit de Δ4-3-oxoR [2].
FRANCIA
4,02 por cada 10 millones de personas [2]
ITALIA
1,98 por cada 10 millones de personas [2]
REINO UNIDO
1,69 por cada 10 millones de personas [2]

No obstante, es posible que dichas prevalencias se hayan subestimado a causa de la rareza de dichas enfermedades y de:

 

  • La posible inexperiencia de los médicos ante dichas enfermedades puede dificultar su diagnóstico: es posible que a algunos pacientes no se les haya diagnosticado la enfermedad o que hayan tenido un diagnóstico erróneo;
  • El escaso número de laboratorios médicos especializados que puede confirmar el diagnóstico.

¿Cómo se transmiten dichas enfermedades?

Los déficits de 3β-HSD et Δ4-3-oxoR son enfermedades genéticas que se transmiten por herencia autosómica recesiva. Son debidas a genesGen: Parte de ADN que constituye una unidad funcional anormales, denominados «mutados».

Les porta el ADNADN: Componente esencial de los cromosomas que porta la información genética presente en los cromosomasCromosoma: Estructura condensada formada en gran parte de ADN . Los cromosomasCromosoma: Estructura condensada formada en gran parte de ADN existen por pares y, durante el desarrollo embrionario, cada individuo hereda la mitad de los cromosomasCromosoma: Estructura condensada formada en gran parte de ADN de la madre y la otra mitad de los cromosomas del padre. En consecuencia, en el ADNADN: Componente esencial de los cromosomas que porta la información genética de cada individuo, el 50% de los genesGen: Parte de ADN que constituye una unidad funcional proceden de la madre y el otro 50% del padre.

A causa de la naturaleza autosómica recesiva de dichas enfermedades, para que las mismas se desarrollen es indispensable que existan dos genesGen: Parte de ADN que constituye una unidad funcional mutados (un genGen: Parte de ADN que constituye una unidad funcional mutado heredado de la madre y un genGen: Parte de ADN que constituye una unidad funcional mutado heredado del padre), es decir, tener dos alelosAlelo: Versión variante de un gen idénticos.

Durante el embarazo*, el niño corre los riesgos siguientes:
25%
25

 

  • Ser portador de dos alelos mutados
  • Desarrollar enfermedad
  • Transmitir un alelo mutado a su descendencia
50%
50

 

  • Ser portados de un alelo mutado (portador sano)
  • No desarrollar la enfermedad
  • Posibilidad de transmitir un alelo mutado a su descendencia
25%
25

 

  • Ausencia de alelo mutado
  • No desarrollar la enfermedad
  • No transmitir ningún alelo mutado a su descendencia

*Si los dos padres son portadores de un alelo mutado

Como ocurre en cualquier patología transmitida por herencia autosómica recesiva, la consanguinidad de los pacientes aumenta el riesgo de ser portador de la enfermedad y de desarrollarla.

En el caso de los déficits de 3β-HSD y de Δ4-3-oxoR, el gen mutado lo porta un cromosoma no sexual (ni el cromosoma X, ni el cromosoma Y). Por lo tanto, dichas enfermedades no están relacionadas con el sexo, pueden afectar por igual a mujeres y a hombres. Se han identificado a los genes siguientes como responsables del desarrollo de dichas enfermedades cuando han mutado:

  • Gen HSD3B7, en el caso del déficit de 3β-HSD.
  • Gen AKR1D1 (antiguamente SRD5B1), en caso del déficit de Δ4-3-oxoR.

¿Cómo funcionan dichas enfermedades?

Los ácidos biliares primarios, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico son los principales componentes de la bilis. Se sintetizan en las células del hígado, los hepatocitos, a partir del colesterol. Su síntesis es compleja y en ella interviene una veintena de enzimas distintas.

Los ácidos biliares desempeñan un papel en la regulación de su propia fabricación. Ejercen una realimentación Realimentación : La realimentación es un control de retorno de un efecto sobre su causa: el sistema interviene en sí mismo.
La realimentación puede tener un efecto variable:
Positiva: es decir, que va a permitir aumentar la actividad de la fuente.
Negativa: es decir, que va a permitir disminuir la actividad de la fuente.
negativa en su vía de síntesis, es decir, cuando la cantidad producida es suficiente, se deja de sintetizar.

3β-HSD y Δ4-3-oxoR son enzimas que intervienen al inicio de la vía de síntesis de los ácidos biliares primarios. Si son deficientes, la consecuencia es que se impide la síntesis de los ácidos biliares primarios -indispensables para promover la secreción biliar- y provoca la acumulación de precursores de ácidos biliares que son tóxicos para el hígado. Su resultado es la aparición de colestasis tras una cirrosis hepática o una insuficiencia hepática progresiva e irreversible.

Principales funciones de los ácidos biliares primarios

  • Es la principal vía de eliminación del colesterol
  • Proporcionan la principal fuerza motriz para la circulación y la secreción de la bilis
  • Desempeñan un papel fundamental en la eliminación de sustancias tóxicas, incluyendo la bilirrubinaBilirrubina: Pigmento de color amarillo presente en la bilis. , y los metabolitos de medicamentos
  • Facilita la absorción de lípidos y vitaminas liposolubles Vitaminas liposolubles: Vitaminas solubles en grasas y no solubles en medio acuoso (en agua). Son las vitaminas A, D, E y K. en los intestinos

Las consecuencias fisiopatológicas son las siguientes

  1. Ausencia de ácidos biliares primarios
  2. Acumulación de ácidos biliares intermedios hepatotóxicos y colestásicos
  3. Mala absorción intestinal de grasas y vitaminas liposolubles
    • Raquitismo por falta de vitamina D,
    • Hemorragia por falta de vitamina K,
    • Trastornos neurológicos por falta de vitamina E,
    • Trastornos oculares por falta de vitamina A.
  4. Falta de realimentación negativa por los ácidos biliares primarios:
    • Se siguen fabricando y acumulando ácidos biliares intermedios tóxicos para el hígado, contribuyendo al empeoramiento de las enfermedades.

¿Cómo reconocer los déficits de 3β-HSD y de Δ4-3-oxoR ?

La sospecha de la existencia de dichas enfermedades se basa en la combinación de signos clínicos, biológicos e histológicos del hígado. Conjugados, deben llevar a la realización de un análisis de orina específico y, posteriormente, una prueba genética.

Por otro lado, al tratarse de enfermedades hereditarias, es importante comprobar los antecedentes familiares: casos de problemas hepáticos sin motivo aparente (incluyendo fallecimientos) en niños de corta edad en la familia que pudieran contribuir al diagnóstico de DSAB.

Déficit en 3β-HSD et Déficit en Δ4-3-oxoR

Signes cliniques +

CholestaseCholestase: Diminution ou un arrêt de sécrétion de la bile. et/ou insuffisance hépatocellulaire pendant les premiers mois de la vie ou dans l’enfance*

– Jaunisse progressive et prolongée

Hépatomégalie Hépatomégalie: Augmentation du volume du foie, splénomégalieSplénomégalie: Augmentation du volume de la rate

– Signe d’insuffisance hépatique
– Et/ou syndrome de malabsorption
Stéatorrhée Stéatorrhée: Diarrhée graisseuse

– Déficience en vitamines liposolubles : A, D, E, K (problème de vision, rachitisme, troubles neurologiques, hémorragie)

– Ou cirrhose cirrhose: Affection du foie caractérisée par une réorganisation tissulaire et une altération des cellules

+

ABSENCE DE PRURITPRURIT: Sensation de démangeaison cutanée

Signes biologiques +

– Elévation des transaminases sérique (ALAT ALAT: Alanine Aminotransférase – enzyme faisant partie des transaminases
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, ASAT ASAT: Aspartate Aminotransférase – enzyme faisant partie des transaminases)

Hyperbilirubinémie Hyperbilirubinémie Augmentation du taux de bilirubine dans le sang (principal colorant de la bile, c’est un pigment biliaire jaune) conjuguée

TAUX SERIQUE DE GGT GGT: Gamma Glutamyl Transpeptidase– enzyme hépatique
NORMAL**

Taux sérique d’acide biliaire normal ou bas

Signes histologiques du foie

– Cholestase canaliculaire, sans prolifération des canaux biliaires et avec parfois des signes d’hépatite à cellules géantes

– Portail et fibrose lobulaire avec caractéristiques de fibrose septale ou de cirrhose, selon le stade

  1. ColestasisColestasis: Disminución o cese de la secreción de bilis. y/o insuficiencia hepatocelular durante los primeros meses de vida o en la infancia*
    • Ictericia progresiva y prolongada
    • Hepatomegalia Hepatomegalia: Aumento del volumen del hígado, esplenomegaliaEsplenomegalia: Aumento del volumen del bazo
    • Signo de insuficiencia hepática
  2. Y/o síndrome de mala absorción
    • Esteatorrea Esteatorrea: Presencia de grasa en las heces
    • Signos clínicos asociados a deficiencias en vitaminas liposolubles: A, D, E, K (trastornos oculares, raquitismo, trastornos neurológicos, hemorragia)
  3. O cirrosis Cirrosis: Afección del hígado caracterizada por una reorganización de los tejidos y una alteración de las células
  4. En ausencia de pruritoPrurito: Sensación de picor en la piel

SIGNOS CLÍNICOS

SIGNOS BIOLÓGICOS

  1. Elevación de los niveles de transaminasas séricas (ALAT ALAT: Alanina aminotransferasa – enzima que forma parte de las transaminasas, ASAT ASAT: Aspartato aminotransferasa – enzima que forma parte de las transaminasas)
  2. Hiperbilirrubinemia Hiperbilirrubinemia Aumento del nivel de bilirrubina en sangre conjugada
  3. ACTIVIDAD GGT GGT: Gamma glutamil transpeptidasa – enzima hepática SÉRICA NORMAL**
  4. Ácidos biliares totales séricos normales o bajos
  1. Casos de problemas hepáticos sin motivo aparente
  2. Fallecimiento de niños de corta edad
  3. Consanguinidad

ANTECEDENTES FAMILIARES

SIGNOS HISTOLÓGICOS

  1. Colestasis intrahepática de las vías canaliculares, sin proliferación de canales biliares con, no obstante, signos de hepatitis de células gigantes
  2. Fibrosis portal y lobular con signos de fibrosis septal o cirrosis, dependiendo de la fase

Confirmación del diagnóstico

Análisis diagnóstico de orina específico

Análisis de los ácidos biliares en la orina mediante espectrometría de masa ***

Prueba genética

Secuenciación de los genes implicados en las enfermedades

*De forma excepcional, la enfermedad se descubre tarde, en la adolescencia o en la vida adulta; conviene considerar estar ante un cuadro de cirrosis hepática sin motivo aparente.
**Los ácidos biliares primarios participan en la liberación de GGT de la membrana canalicular a la sangre. Salvo en casos concretos, la ausencia de estos últimos en la bilis no les permite aumentar los niveles de GGT en la sangre.
***Si es Vd. profesional de la salud y tiene dificultades para realizar las pruebas diagnósticas específicas, no dude en ponerse en contacto para más información.

Por lo tanto, el diagnóstico de dichos déficits debería considerarse en el caso de individuos que presenten hiperbilirrubinemia conjugada, aumento de transaminasas, una actividad GGT sérica normal, nivel normal de ácidos biliares séricos totales, y más concretamente si hay signos de mala absorción de vitaminas liposolubles, colestasis sin prurito y/o ictericia prolongada o progresiva.

Los pacientes con déficit de Δ4-3-oxoR presentan lesiones hepáticas más graves que los pacientes con déficit de 3β-HSD y sufren más rápidamente un fallo hepático.

Por lo tanto, es primordial el diagnóstico precoz de dichas enfermedades, puesto que si no se tratan rápidamente, pueden dar pie a una cirrosis hepática, a un trasplante de hígado e incluso el fallecimiento del paciente.

¿Hay tratamiento para dichas enfermedades?

En el caso de pacientes que sufren dichas enfermedades, una vez diagnosticados y tratados con un tratamiento adaptado, es importante que se tenga un seguimiento regular de un médico especialista.

Dicho seguimiento incluye consultas y análisis de sangre y de orina regulares. La frecuencia de las consultas varía dependiendo del estado del paciente y a criterio del médico. Es importante recibir tratamiento farmacológico continuo puesto que suspenderlos podría tener como resultado la reaparición de los síntomas y un nuevo deterioro del hígado.

Referencias:

[1] K E Bove, J E Heubi, W F Balistreri , K D R Setchell. Bile acid synthesis defects and liver disease : a comprehensive review. Pediatric and Developmental Pathology ; 2004 (7), 315-334.

[2] J Jahnel, E Zohrer, B Fischler, L D’Antiga, D Debray, A Dezsofi, et al. Attempt to determine the prevalence of two inborn errors of primary bile acid synthesis: results of a european survey. JPGN, 2017 (64), 864–868.

Enlaces útiles

Enfermedad rara

Se denomina enfermedad rara a aquélla que afecta a un número limitado de personas. A título indicativo, en Europa se considera que una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 1 persona de cada 2.000*. Asimismo, se puede calificar a una enfermedad como ultrarrara cuando afecta a menos de 1 persona de cada 50.000**. Por lo general, la prevalencia de una enfermedad rara es tan débil que su enfoque hace necesario un enfoque médico multidisciplinar (colaboración entre profesionales procedentes de varias disciplinas médicas diferentes). *umbral adoptado por el Programa de acción comunitaria relativo a las enfermedades raras de 1999-2003 **umbral elegido por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido